Aldo E. Calogero
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania
La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) va prescritta ai pazienti ipogonadici per indurre e/o mantenere le caratteristiche sessuali secondarie, migliorare la funzione sessuale, il senso di benessere e la densità minerale ossea.
L’obiettivo della TRT è quello di raggiungere livelli sierici di testosterone all’interno del range dei maschi eugonadici. L’Endocrine Society ritiene che il limite inferiore di normalità del testosterone sierico sia 2.8-3 ng/mL; l’American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) considera come range di normalità 2.8-8 ng/mL. Si consiglia di raggiungere livelli di testosterone pari alla metà dei livelli normali, per evitare picchi sovra-fisiologici.
Principali formulazioni a base di testosterone
La TRT nei pazienti ipogonadici include la formulazione orale, la trans-dermica e l’intra-muscolare.
Formulazioni orali
Sebbene le formulazioni orali siano di facile utilizzo e grande maneggevolezza, il testosterone orale presenta un metabolismo intestinale ed epatico rapido, tanto da non poter essere utilmente impiegato in terapia. Il testosterone undecanoato (TU), somministrato giornalmente sotto forma di capsule, può venire incorporato, almeno in parte, nei chilomicroni, ed entrare in tal modo nel circolo linfatico, evitando così il circolo portale e la conseguente rapida metabolizzazione epatica. Comunque, la farmacocinetica del TU somministrato per via orale mostra elevata variabilità, sia in termini di assorbimento (fortemente influenzato dal pasto) che di biodisponibilità. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte dopo 5 ore dalla somministrazione e l’emivita è di 2 ore. Ciò richiede una somministrazione giornaliera ripetuta.
Formulazioni trans-dermiche
L’assenza dell’effetto di primo passaggio epatico rende ben assorbite queste formulazioni, sia se erogate in dispositivi ad hoc inseriti in cerotti da applicare sulla cute, sia quando vengono spalmate sulla pelle sotto forma di gel. In entrambi i casi, le concentrazioni ematiche di testosterone si mantengono entro i limiti fisiologici per circa 24 ore, senza causare picchi di testosteronemia.
I cerotti trans-dermici vengono applicati su un’area pulita e asciutta della cute della schiena, dell’addome, del braccio o delle cosce (evitare zone soggette ad irritazione cutanea e zone con protuberanze ossee che potrebbero essere soggette ad una pressione prolungata durante la notte). Sono applicati la sera (attorno alle ore 22) e mantenuti in loco per 24 ore, durante le quali vengono rilasciati mediamente 2.5 mg di ormone. La posologia può essere modificata in base alla risposta clinica. In genere, si usano 2 cerotti al giorno.
La formulazione in gel idralcolico all’1% (testosterone 10 mg/g di gel) viene somministrata in dosi di 5 o 10 g di gel al giorno (50-100 mg/die) sulla parte superiore delle braccia, sulle spalle o sull’addome. La zona di applicazione del gel non va lavata per almeno 2 ore. L’applicazione cutanea al mattino consente un rapido inizio dell’assorbimento dell’ormone. I livelli plasmatici di testosterone aumentano di 2-3 volte dopo le prime ore dall’applicazione e di 3-4 volte dopo la prima applicazione. Lo steady-state viene raggiunto dopo 2-3 giorni. Tra i vantaggi di tale formulazione si annovera l’assenza di effetti indesiderati maggiori e minori riscontrabili con le altre formulazioni di testosterone.
Preparati iniettivi
Sono stati preparati derivati del testosterone esterificando l’ossidrile in C17 mediante un acido grasso [testosterone propionato (TP), enantato (TE), undecanoato]. Questi composti a rilascio prolungato possono essere disciolti in olio e somministrati per via intra-muscolare:
- TE 250 mg ogni 2-4 settimane;
- TP 50 mg 2-3 volte alla settimana;
- TU 1000 mg ogni 10-14 settimane.
Sono disponibili anche miscele di esteri del testosterone (ad esempio TE e TP), rilasciati nel tempo con velocità diversa (più rapidamente il propionato, più lentamente l’enantato), in modo da ottenere che gli effetti richiesti compaiano già all’inizio del trattamento e siano mantenuti a lungo.
Dopo la somministrazione, la concentrazione sierica del testosterone sale a valori sovra-fisiologici entro 72 ore, per poi diminuire gradualmente verso il valore minimo del range di normalità con il passare delle settimane. Non è raro che i pazienti, al variare dei livelli di testosterone nel tempo, avvertano tensione mammaria, rabbia o depressione, variazioni dell’attività sessuale e del benessere generale.
Valutazione degli effetti della terapia sostitutiva con testosterone
La TRT nei giovani ipogonadici migliora tutti i punteggi riferiti all’attività sessuale, la frequenza dei pensieri e delle fantasie sessuali, e aumenta la frequenza e la durata delle erezioni notturne. Inoltre, la TRT aumenta la crescita dei peli nelle aree androgeno-sensibili, la massa magra, la forza muscolare, la densità minerale ossea (sebbene gli effetti sul rischio di frattura siano ancora sconosciuti) e riduce la massa grassa.
Tuttavia, alcune meta-analisi non hanno registrato alcun miglioramento della forza muscolare dopo trattamento con testosterone in uomini di mezza età. Non è stata registrata una perdita di peso dopo TRT, ma si ha una significativa riduzione della circonferenza vita.
L’analisi degli effetti della TRT sull’insulino-sensibilità ha prodotto risultati controversi. Alcuni studi hanno dimostrato effetti favorevoli negli uomini obesi o con diabete di tipo 2 e negli uomini anziani sani, con miglioramento del controllo glicemico e della sindrome metabolica. Secondo una recente meta-analisi, il trattamento con testosterone ha un effetto favorevole sull’alterato metabolismo del glucosio e sull’insulino-resistenza.
La TRT riduce, inoltre, gli aspetti negativi dell’umore, migliora il punteggio relativo ai questionari che valutano la depressione, l’energia e il senso di benessere.
Gli effetti del testosterone sulle funzioni cognitive sono poco studiati: alcuni studi riportano pochi effetti sulla cognizione video-spaziale e la memoria verbale; altri studi, invece, riportano effetti positivi sulla cognizione, la memoria verbale e le abilità visuo-spaziali.
Follow-up della terapia con testosterone
Il follow-up comprende un attento esame clinico e di laboratorio, con la valutazione dell’ematocrito, dei livelli sierici di PSA, di LH e testosterone, oltre che dei parametri metabolici (glicemia e profilo lipidico). I pazienti in TRT devono essere monitorati ogni 3-6 mesi nel primo anno di terapia e successivamente almeno annualmente (1).
Ematocrito. La TRT causa un aumento dell’ematocrito già dal primo mese di terapia. Quest’effetto è più spiccato per gli esteri del testosterone iniettabili a breve durata d’azione, ed è da ascrivere sia all’aumento testosterone-indotto dell’eritropoietina, che all’azione diretta che il testosterone esercita a livello del midollo osseo. Pertanto, nei pazienti che necessitano TRT, è suggerita la terapia con i preparati parenterali a lunga durata d’azione o trans-dermici, piuttosto che con quelli a breve durata d’azione, in modo da minimizzare il rischio di incremento dell’ematocrito. Le linee guida raccomandano di non somministrare la TRT nei pazienti con valori di ematocrito al di sopra del limite superiore del range di normalità e di eseguire un monitoraggio frequente dei valori di ematocrito nel follow-up della TRT per prevenirne un rialzo eccessivo (1). In presenza di un aumento progressivo dei valori dell’ematocrito, è consigliabile ridurre la posologia o aumentare l’intervallo di somministrazione del testosterone. Alcuni autori hanno proposto un cut-off di ematocrito pari al 54%, oltre il quale la terapia deve essere sospesa (2). È inoltre importante il monitoraggio continuo dei fattori di rischio trombotico del singolo paziente (idratazione, ipercoagulabilità, fumo di sigaretta, ecc.).
PSA. La TRT non ha un effetto carcinogeno sulla ghiandola prostatica, pertanto, essa può considerarsi sicura in tutti i pazienti che la cominciano in assenza di evidenza di carcinoma prostatico, mentre è controindicata nei pazienti che ne sono affetti. Prima di avviare un paziente a terapia, è necessario quindi sottoporlo a un accurato iter diagnostico uro-andrologico (vedi Controindicazioni al trattamento). Le linee guida raccomandano il dosaggio del PSA totale e libero e una valutazione del volume prostatico mediante esplorazione ano-digito-rettale ed eventualmente ecografia prostatica trans-rettale a 3, 6 (o 9, a seconda del giudizio del clinico), 12 mesi dall’inizio della TRT e poi annualmente (1). La terapia deve essere sospesa in caso di riscontro al follow-up di valori di PSA > 4 ng/mL, progressivo incremento dei valori di PSA (> 0.4 ng/mL/anno), comparsa di anomalie del flusso urinario o di anomalie della morfologia prostatica (incremento volumetrico o comparsa di noduli). In tutti questi casi, è necessario eseguire ulteriori accertamenti uro-andrologici. Nei pazienti prostatectomizzati per pregresso carcinoma prostatico, la TRT può essere cominciata dopo 12 mesi dall’intervento, ma sotto stretto monitoraggio.
LH e testosterone. Il follow-up della TRT comprende il dosaggio di testosterone; la misurazione delle concentrazioni sieriche di LH può essere di ausilio nelle forme primarie. I livelli di testosterone dovrebbero essere valutati a 3-6 mesi dall’inizio del trattamento; in seguito, se si mantengono stabili, annualmente (3). Il prelievo deve essere eseguito immediatamente prima della somministrazione del farmaco in caso di preparati trans-dermici o iniettivi o dopo 3-5 ore dalla assunzione di testosterone undecanoato per via orale. I livelli sierici dell’LH sono importanti per la regolazione della posologia: quanto più essi sono al di sopra del range di normalità, tanto più la dose è insufficiente. L’obiettivo della TRT nell’ipogonadismo primario è migliorare i sintomi riferiti dal paziente oltre a renderlo eugonadico (3), raggiungendo livelli di LH di 10-11 U/L. Alcuni studi hanno ipotizzato un ruolo indipendente dell’LH nella patogenesi della cardiopatia ischemica, forse mediato dal recettore per l’LH. Esso, infatti, è stato identificato anche in siti extra-gonadici, inclusi muscolo liscio e tessuto vascolare. Non solo l’ipogonadismo franco, ma anche quello cosiddetto “compensato” (testosterone normale e LH al di sopra della norma) si associa a manifestazioni cliniche e soprattutto predice la comparsa di eventi cardio-vascolari e mortalità cardio-vascolare. Pertanto, nell’ipogonadismo ipergonadotropo la diminuzione dei livelli di LH (più che l’aumento dei livelli di testosteronemia) sarebbe predittiva di efficacia della TRT e di riduzione del rischio cardio-vascolare.
In caso di risposta clinica alla TRT assente o inadeguata, è consigliabile modificare la formulazione e rimodulare dose e frequenza di somministrazione della terapia. Se il paziente continua a non rispondere alla cura, essa deve essere sospesa (3).
Effetti collaterali della terapia sostitutiva con testosterone
Studi in aperto nei giovani ipogonadici hanno rilevato una bassa frequenza di eventi avversi dopo trattamento con testosterone.
La TRT può aumentare il rischio di gravi effetti avversi negli uomini con alcune patologie. Il carcinoma prostatico e mammario, tumori ormono-dipendenti, possono essere stimolati durante il trattamento con testosterone e perciò la TRT non deve essere prescritta a pazienti con cancro. Inoltre, il T può causare un peggioramento clinico negli uomini con apnea ostruttiva del sonno non trattata, sintomi gravi della bassa via urinaria o cardiopatia congestizia grave.
La TRT può sopprimere la spermatogenesi e pertanto non è appropriata negli uomini con ipogonadismo che desiderano la fertilità.
La TRT determina un aumento dell’ematocrito e dell’emoglobina, aumento del PSA, lieve aumento dei livelli di bilirubina totale, riduzione dei livelli delle HDL senza causare un significativo cambiamento della glicemia a digiuno, dei trigliceridi o della pressione sanguigna in uomini senza patologie cardio-vascolari. Altre meta-analisi hanno notato un miglioramento della glicemia a digiuno e dell’indice HOMA dopo trattamento con testosterone. Secondo alcune evidenze, dopo un’iniziale riduzione, i livelli di HDL ritornano ai valori basali. Altri effetti avversi del trattamento sono la comparsa di acne, pelle grassa e dolorabilità mammaria.
Recenti studi hanno riportato un aumento significativo di patologie cardio-vascolari (fibrillazione, infarto del miocardio, bradicardia, palpitazioni) negli anziani fragili. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione di testosterone aumenta la gittata cardiaca e riduce le resistenze vascolari periferiche. La TRT per via trans-dermica causa vaso-dilatazione coronarica, aumento del flusso coronarico e miglioramento della soglia di angina in pazienti con coronaropatie. Ulteriori studi dimostrano che la TRT è associata a riduzione della mortalità negli uomini < 60 anni, nei diabetici e negli uomini senza malattie coronariche.
Controindicazioni al trattamento con testosterone
La TRT non è raccomandata nei pazienti con tumore prostatico o mammario (1). Pertanto, il paziente con ipogonadismo deve essere sottoposto a valutazione uro-andrologica prima di essere sottoposto a TRT. Particolare attenzione deve essere riservata a quei pazienti con un nodulo palpabile alla prostata e/o aumento di consistenza o PSA > 4 ng/mL (oppure > 3 ng/mL in pazienti ad alto rischio di tumore prostatico, come quelli di etnia afro-americana e quelli con familiarità di primo grado per carcinoma prostatico).
Altri motivi di esclusione dalla terapia sono un valore di ematocrito > 50%, la presenza di apnee ostruttive notturne di grado grave non in trattamento, sintomi della bassa via urinaria, insufficienza cardiaca congestizia scarsamente controllata. Infine, la TRT non va prescritta a quei pazienti che desiderano la fertilità, in quanto l’assunzione esogena di testosterone sopprime l’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, interferendo con la spermatogenesi.
La terapia sostitutiva con testosterone nei pazienti con ipogonadismo età-correlato
La TRT in questi pazienti è una questione controversa, in quanto i sintomi e i segni di ipogonadismo non sono specifici, sono di media entità e i livelli di testosterone sono spesso borderline. Inoltre, non vi è ancora un consenso generale sulla soglia di testosterone circolante al di sotto della quale si consiglia una terapia sostitutiva.
La TRT dovrebbe essere offerta al paziente con LOH solo dopo un’accurata valutazione, in quanto, sebbene la sua efficacia sia stata verificata, la sicurezza a lungo termine deve essere ulteriormente indagata. Con una migliore comprensione della fisiopatologia del LOH, sono state proposte nuove strategie terapeutiche che includono il trattamento con le gonadotropine (2), i precursori del testosterone (come il deidroepiandrosterone), gli androgeni non aromatizzabili (come il diidrotestosterone) e con gli anti-estrogeni (quali gli inibitori dell’aromatasi e gli antagonisti del recettore degli estrogeni).
Nuove prospettive per il trattamento dei pazienti con LOH deriveranno dagli studi sul trapianto di cellule staminali di Leydig, dai modulatori selettivi del recettore degli androgeni e dagli agonisti selettivi del recettore β degli estrogeni (3).
Deidroepiandrosterone
Il deidroepiandrosterone (DHEA) è lo steroide circolante più abbondante nella specie umana. I suoi effetti biologici influenzano un ampio spettro di condizioni patologiche: diabete, insulino-resistenza, ipertensione, aterosclerosi, coronaropatie, riduzione della densità minerale ossea, disfunzione sessuale, cancro e demenza.
Il DHEA agisce sul recettore degli androgeni (AR) sia direttamente (sebbene ne sia un ligando debole), sia indirettamente, attraverso i suoi metaboliti, tra cui l’androstenediolo e l’androstenedione, i quali possono essere ulteriormente convertiti in testosterone ed estrogeni nei tessuti bersaglio. Pertanto, il DHEA rappresenta una potenziale opzione terapeutica nel trattamento dell’ipogonadismo, incluso il LOH (5).
Esistono formulazioni orali, trans-dermiche e parenterali. L’effetto di primo passaggio epatico è responsabile della conversione del DHEA in androgeni ad opera della 5α-reduttasi epatica, di più lunga emivita e di migliore profilo farmaco-cinetico. Essendo stato pubblicamente presentato come “prodotto anti-età”, in tutto il mondo esiste un uso diffuso e non controllato di DHEA, il quale è commercializzato sotto forma di preparazioni galeniche, non adeguatamente studiate sotto il profilo farmacocinetico e farmacodinamico (6). Gli studi circa l’efficacia terapeutica su disfunzione sessuale, rischio cardiovascolare e funzione cognitiva interessano casistiche molto limitate e mostrano risultati inconcludenti o discordanti. Pertanto non è ancora possibile trarre conclusioni sugli effetti della terapia con DHEA in età avanzata.
Diidrostestosterone
Il diidrotestosterone (DHT) è un androgeno selettivo, ovvero non aromatizzabile. Per tale motivo, trova indicazione nel trattamento della ginecomastia e del micropene, ed in alcuni paesi europei, anche dell’ipogonadismo maschile.
È disponibile in Francia e Belgio sotto forma di gel idro-alcolico al 2.5% (Andractim®), alla dose di 35-70 mg al giorno. Il gel viene applicato su ampie zone cutanee (cute del torace, spalla, coscia, ecc.), dove è rapidamente assorbito. Il trattamento è indicato per pochi mesi (a seguito dei quali si consiglia il passaggio a preparati aromatizzabili), in quanto la terapia con DHT non consente di soddisfare le esigenze metaboliche di quei tessuti (ad esempio l’osso) che necessitano dell’aromatizzazione androgenica (5).
Bibliografia essenziale
- Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest 2015, 38: 103-12.
- Buvat J, Maggi M, Guay A, et al. Testosterone deficiency in men: systematic review and standard operating procedures for diagnosis and treatment. J Sex Med 2013, 10: 245-84.
- Morales A, Bebb RA, Manjoo P, et al. Diagnosis and management of testosterone deficiency syndrome in men: clinical practice guideline. CMAJ 2015, 187: 1369-77.
- La Vignera S, Condorelli RA, Cimino L, et al. Late-onset hypogonadism: the advantages of treatment with human chorionic gonadotropin rather than testosterone. Aging Male 2016, 19: 34-9.
- Corona G, Rastrelli G, Vignozzi L, et al. Emerging medication for the treatment of male hypogonadism. Expert Opin Emerg Drugs 2012, 17: 239-59.
- Samaras N, Samaras D, Frangos E, et al. A review of age-related dehydroepiandrosterone decline and its association with well-known geriatric syndromes: is treatment beneficial? Rejuvenation Res 2013, 16: 285-94.