Maurizio Merico
UOS Endocrinologia – Ospedale S. Giacomo – Castelfranco Veneto (TV) – ULSS 8

La ginecomastia è la presenza di tessuto mammario duttale, sub-areolare, nel maschio ed è molto comune, sia nell’adolescente allo sviluppo puberale (70%), sia nel maschio adulto nel corso della vita (all’autopsia si riscontra nel 50% dei casi) (1). Porta molto spesso il paziente all’osservazione dal medico, perché preoccupato del rischio di malignità o per problemi psicologici.

Eziopatogenesi
La ginecomastia è causata dal disequilibrio tra ormoni androgeni ed estrogeni: i meccanismi patogenetici possono essere sia un assoluto eccesso di estrogeni, sia un’assoluta deficienza di androgeni, sia un alterato rapporto tra androgeni ed estrogeni, sia una diminuzione dell’azione degli androgeni (1).
Un assoluto eccesso di estrogeni può essere causato da:

• somministrazione terapeutica di estrogeni (come nel male to female transgender o nel tumore della prostata) o di farmaci ad azione agonista estrogenica (come la digitale);
• esposizione accidentale ad estrogeni: occupazionale (balsami per barbieri, tanato-esteti o operai di industrie farmaceutiche che lavorano gli estro-progestinici); ingestione di fito-estrogeni o di carne o latte contaminati da estrogeni; esposizione a endocrine disruptors;
• aumentata secrezione di estrogeni (da parte di Leydigiomi, Sertolomi, stimolazione da parte di tumori secernenti hCG o LH sulle cellule del Leydig, tumori surrenalici femminilizzanti);
• aumentata aromatizzazione degli androgeni in estrogeni: terapia con androgeni, cirrosi alcolica, invecchiamento, obesità, ipertiroidismo, tumori secernenti hCG.

Un assoluto deficit di androgeni può essere causato da:

• ipogonadismo primario: sindrome di Klinefelter, trauma testicolare, chemioterapia (agenti alchilanti, vincristina, metotrexate, nitrosuree, cisplatino, imatinib), radioterapia, orchiti, deficit steroidogenetici congeniti o secondari a farmaci (chetoconazolo, spironolattone o metronidazolo), inibizione della sintesi di DHT (finasteride e dutasteride);
• ipogonadismo secondario (ipotalamico e/o ipofisario) anche legato a terapie con agonisti o antagonisti del GnRH, o alle terapie anti-retrovirali per l’HIV.

Un alterato rapporto tra androgeni ed estrogeni può essere causato da: pubertà, invecchiamento, ri-alimentazione, insufficienza renale e dialisi, cirrosi epatica, ipertiroidismo, farmaci (chetoconazolo).

Una diminuzione dell’azione degli androgeni può essere determinata da:

• farmaci: flutamide, bicalutamide, enzalutamide, cimetidina, marjiuana, spironolattone;
• alterazioni del recettore degli androgeni: sindrome da insensibilità agli androgeni parziale o completa, amplificazione delle triplette CAG nel gene del recettore degli androgeni (come nell’atrofia muscolare spino-bulbare).

Farmaci. I farmaci rappresentano una causa di ginecomastia frequente e potenzialmente reversibile alla sospensione; numerosi principi attivi sono stati messi in relazione con la comparsa di ginecomastia, con diversa incidenza a seconda delle diverse revisioni (tab 1).

Valutazione clinica
Per identificare le cause della ginecomastia è necessaria un’approfondita valutazione anamnestica e clinica, con un esame obiettivo generale e genitale (in particolare, dimensioni dei testicoli, presenza di nodulazioni testicolari, caratteristiche del fallo e del prepuzio).
È innanzitutto importante distinguere la ginecomastia dalla pseudo-ginecomastia (o lipomastia), cioè l’accumulo sub-areolare di tessuto adiposo, di consistenza più molle, e soprattutto dal più temibile e raro carcinoma della mammella, duro, eccentrico rispetto all’areola, con possibili ulcerazioni e retrazioni/deformazioni del capezzolo e con la presenza di secrezioni muco-sanguinolente, spesso con rapida crescita.
Particolare attenzione va rivolta al paziente Klinefelter, nel quale la ginecomastia è un fattore di rischio per il carcinoma mammario, e ai pazienti con mutazioni BRCA2, CHEK2 e PTEN e familiarità per carcinoma della mammella, che hanno un aumentato rischio di malignità.
A completamento dell’accurata valutazione anamnestico-clinica, sono necessari esami (4):

• bio-umorali: generali (test di funzionalità renale, epatica, tiroidea) e specifici (testosterone totale, LH, FSH, prolattina, estradiolo, androgeni surrenali, ß-hCG, α-FP);
• strumentali: ecografia scrotale e mammaria e mammografia.

Terapia
L’approccio terapeutico alla ginecomastia consiste principalmente nel trattamento della causa scatenante o nella sospensione del farmaco responsabile; se questo non è possibile o se dopo alcuni mesi dal trattamento della causa o dalla sospensione del farmaco permane una ginecomastia sintomatica (o non accettata dal paziente, per cause cosmetiche), è utile intraprendere un trattamento farmacologico.
La ginecomastia puberale, nella maggior parte dei casi, è reversibile e non richiede un trattamento; comunque è necessaria una valutazione e un inquadramento, perché le forme di ginecomastia puberale persistente o prominente possono indicare la presenza di un problema genetico (5).
La terapia medica è più efficace nella fase proliferativa precoce della ginecomastia (entro 2 anni dall’insorgenza), meno nella fase fibrotica tardiva. Poiché la ginecomastia è determinata dall’alterato rapporto tra androgeni ed estrogeni, la terapia medica si basa sulla diminuzione della produzione degli estrogeni (inibitori dell’aromatasi), o dell’azione degli estrogeni (anti-estrogeni), o sull’aumento dei livelli di androgeni (terapia con androgeni sistemica o locale). In assenza di studi randomizzati, l’approccio terapeutico rimane comunque empirico.
Tra gli anti-estrogeni, il tamoxifene (uso off label, al dosaggio di 10-20 mg/die per 3-9 mesi) è il più comunemente usato, con efficacia del 90% (1); può essere utilizzato anche in pazienti affetti da carcinoma della prostata e nella ginecomastia puberale persistente; meno efficaci clomifene e raloxifene.
L’uso degli inibitori dell’aromatasi (anastrazolo e testolattone) presenta una maggiore efficacia solo nel caso di una documentata aumentata aromatizzazione degli androgeni in estrogeni (sindrome di Peutz-Jeghers o Carney complex) o nel caso di ginecomastia conseguente alla terapia con testosterone.
La terapia con testosterone va riservata esclusivamente ai pazienti con ginecomastia associata a ipogonadismo; in casi particolari (ginecomastia in paziente HIV o ginecomastia idiopatica persistente) si può far uso topico di androgeni non-aromatizzabili (didro-testosterone gel).
Infine la chirurgia correttiva della ginecomastia (liposuzione e/o rimozione del tessuto ghiandolare attraverso un’incisione peri-areolare) va riservata solo ai pazienti con ginecomastia persistente, non responsiva alla terapia medica, sintomatica e/o per motivi cosmetici.

Bibliografia

1. Narula HS, Carlson HE. Gynaecomastia – pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2014, 10: 684–98.
2. Deepinder F, Braunstein GD. Drug-induced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opin Drug Saf 2012, 11: 779-95.
3. Bowman JD, Kim H, Bustamante JJ. Drug-induced gynecomastia. Pharmacotherapy 2012, 32: 1123-40.
4. Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med 2007, 357: 1229-37.
5. Paris F, Gaspari L, Mbou F, et al. Endocrine and molecular investigations in a cohort of 25 adolescent males with prominent/persistent pubertal gynecomastia. Andrology 2016, 4: 263-9.