Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, “Sapienza” Università Roma, Unità di Andrologia, AO Sant’Andrea, Roma

 

L’iter diagnostico-terapeutico, rivolto contestualmente a entrambi i partner, deve essere devoluto a risolvere possibilmente il problema con la fecondazione per via naturale (1-3).
Per prima cosa, bisogna cercare di tranquillizzare la coppia, spiegando che uno stato di subfertilità non significa affatto sterilità e che quindi ogni ciclo può risultare risolutivo. Fondamentale è anche il corretto management sui rapporti sessuali nel periodo “fertile”.

PREVENZIONE

Lifestyle
È opportuno, innanzitutto, osservare un sano stile di vita. Infatti, il fumo, l’alcol, l’uso di sostanze stupefacenti, l’utilizzazione indiscriminata di farmaci anabolizzanti e una condizione di distress, individuale o di coppia, può causare una significativa diminuzione del potenziale di fertilità nella coppia. È inoltre opportuna una sana ed equilibrata alimentazione, dal momento che un’alterazione significativa del peso, sia in eccesso che in difetto, può interferire in modo negativo sulla fertilità, soprattutto nella donna.

Crio-congelamento dei gameti
Per la conservazione del potenziale di fertilità, soprattutto nelle condizioni in cui una terapia o un intervento chirurgico possono mettere a rischio la spermatogenesi o l’ovogenesi, può essere opportuna la crio-conservazione dei gameti in azoto liquido a -196°C. In alcuni casi si può ricorrere anche alla crio-conservazione di tessuto ovarico o testicolare.

 

INFERTILITÀ MASCHILE

TERAPIA MEDICA

1. Dispermie pre-testicolari (ipogonadismo ipogonadotropo) (4-7)
La terapia medica è finalizzata a ripristinare i delicati equilibri dell’asse riproduttivo ormonale maschile, con l’uso delle gonadotropine (FSH e LH/hCG) o del GnRH.

1A. Gonadotropine
Nei casi di infertilità si tratta di forme post-puberali “acquisite”, in fase di iter diagnostico oppure di soggetti già in trattamento sostitutivo con testosterone. Si sospende la suddetta terapia e si procede mediante stimolazione con gonadotropine (con nota 74 AIFA) secondo schemi variabili:

• urofollitropina (FSH estrattivo) 75-150 UI oppure follitropina alfa (FSH ricombinante) 75-150 UI oppure follitropina beta (FSH ricombinante) 75-150 UI im o sc per 3 volte/settimana, in associazione con
• gonadotropina corionica umana (hCG) 2000 UI 1-2 volte/settimana, im o sc.

La stimolazione deve essere effettuata per almeno 3-4 mesi, fino a ottenere la spermatogenesi. Nei casi di risposte insoddisfacenti, va rimodulato il dosaggio.
Una volta ottenuto il ripristino della spermatogenesi, si cerca di ottenere la gravidanza per via naturale o, se indicato, mediante tecniche di PMA. Può essere inoltre opportuno, a scopo cautelativo per futuri programmi riproduttivi, ricorrere alla crio-conservazione del seme.

1B. GnRH
Un’alternativa razionale all’utilizzo delle gonadropine è rappresentata, nelle forme terziarie (ipotalamiche), dalla somministrazione di GnRH. In particolare, la terapia con GnRH prevede una somministrazione pulsatile (25 ng/kg sc ogni 2 ore mediante pompa d’infusione); l’elevato costo e la difficoltà dell’attuazione ne limitano l’utilizzo.

2. Dispermie testicolari   (4-10)  
2A. Trattamento ormonale con gonadotropine
Le gonadotropine possono essere utilizzate anche nelle dispermie testicolari da ipogonadismo funzionale, con normali livelli di FSH (< 8 mUI/mL, come da nota 74 AIFA). Questo quadro può essere determinato da alterazioni funzionali dell’asse ipotalamo/ipofisi, da una ridotta attività funzionale dell’FSH (isoforme a ridotta attività e mutazione geniche subunità β) o da alterazione del recettore per FSH (polimorfismi FSH-R). La posologia per 3-6 mesi è sovrapponibile a quella utilizzata per l’ipogonadismo ipogonadotropo, ma l’efficacia è ovviamente minore.

2B. Trattamenti ormonali off-label  (11-13) 

2B.1 Anti-estrogeni (terapia gonadotropinica “indiretta”)

• Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERM): Clomifene (25-50 mg/die) e Tamoxifene (10-30 mg/die): proposti per il trattamento dell’oligo-asteno-zoospermia. Il razionale si basa sulla possibilità di interferire sul feed-back negativo esercitato dagli estrogeni a livello ipotalamo/ipofisario, inducendo quindi un aumento di GnRH e conseguentemente di gonadotropine. Può inoltre essere utile nel trattamento dell’ipogonadismo indotto da utilizzo di steroidi anabolizzanti.
• Inibitori dell’Aromatasi (Testolattone, Anastrozolo): riducendo l’aromatizzazione del testosterone a estradiolo, provocano una riduzione dei livelli di estrogeni (inibizione pre-recettoriale). Il razionale del loro utilizzo è pertanto analogo a quello dei SERM.

I dati presenti in letteratura in merito all’efficacia terapeutica degli anti-estrogeni non sono però univoci.

2B.2 Rebound con testosterone: basato sul trattamento con testosterone fino all’inibizione della spermatogenesi, per sfruttare l’effetto rebound dopo circa 3-4 mesi dalla sospensione del trattamento e coadiuvarla con una stimolazione gonadotropinica. A causa del rischio di poter determinare un’azoospermia persistente, questo protocollo terapeutico non ha trovato molti consensi.

2C. Infezioni e flogosi (14-15)
Il trattamento delle dispermie causate dalle infezioni didimo/epididimarie e delle ghiandole accessorie (prostata e vescicole seminali) prevede l’utilizzo di antibiotici e anti-flogistici. In particolare, per quanto riguarda la scelta dell’antibiotico ci si avvale, ove possibile, dell’antibiogramma. Bisogna a tal proposito tener conto che, se si tratta di un’infezione a carico della prostata, è opportuno utilizzare antibiotici che espletano la propria azione anche nel micro-ambiente acido della prostata. Comunque, gli antibiotici più indicati, sia per i germi comuni che per le infezioni da Chlamydia e Mycoplasma, sono rappresentati da Macrolidi (Azitromicina), Chinolonici (Ciprofloxacina) e Tetracicline (Doxiciclina).
Inoltre, per quanto riguarda le flogosi, sia in presenza che in assenza di infezioni, si può ricorrere all’utilizzo di FANS e, se necessario, di cortisonici. Un’alternativa, soprattutto nelle flogosi croniche clinicamente silenti, è rappresentata dall’utilizzo di fitoterapici ad azione anti-flogistica (Ananas, Curcuma, Quercetina) e anti-edemigena (Bromelina).

2D. Iperviscosità seminale (16)
Rappresenta spesso la conseguenza di una flogosi/infezione del tratto genitale. È stata anche proposta un’ipotesi genetica, come espressione minima di una mutazione del gene Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Spesso, però, viene etichettata come “sine causa”: in questi casi può essere indicata una terapia a base di acetilcisteina (400-600 mg/die) per la sua azione mucolitica.

2E. Infertilità immunologica (17)
Uno degli approcci è costituito dall’utilizzazione di cortisonici, in modo continuativo (15 mg di prednisone per 3-9 mesi) o in una fase del ciclo della partner (96 mg di prednisolone, sempre nel partner maschile, dal 1° al 7° giorno oppure dal 21° al 28° giorno del ciclo della partner). Un altro approccio consiste nell’indurre un’azoospermia transitoria (testosterone enantato 250 mg/settimana), per eliminare o ridurre la stimolazione antigenica alla ripresa della spermatogenesi.

2F. Terapie empiriche (11,12,18-21)
2F.1. Nutraceutica
Il termine “nutraceutica” deriva dall’unione di “nutrizione” e “farmaceutica” e indica componenti alimentari che possiedono un’attività biologica tale da posizionarli tra semplice alimento e farmaco. La nutraceutica è utilizzata in patologie a carico di numerosi apparati, tra cui quello riproduttivo.

• Aminoacidi: fin dagli anni settanta è stata proposta l’utilizzazione dell’arginina (1000-2000 mg/die), aminoacido semi-essenziale, precursore della sintesi di spermina e spermidina. Queste protamine sono coinvolte nei processi di sostituzione degli istoni del DNA durante le fasi di condensazione e riduzione del volume del nucleo dello spermatide, svolgendo un ruolo importante come iniziatori nei processi di acquisizione della motilità nemaspermica. Più recentemente è stato proposto anche l’acido aspartico come stimolante dei livelli plasmatici di LH e testosterone.
• Anti-ossidanti: la produzione di Reactive Oxygen Species (ROS) ha un ruolo essenziale durante il processo di fertilizzazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo. Ma l’iperproduzione o l’ipoattivazione del sistema scavenger possono determinare una perossidazione lipidica della membrana spermatica da stress ossidativo e quindi un’alterazione della qualità spermatica. Questa condizione può essere valutabile con test biologici e biochimici in grado di evidenziare un’eventuale perossidazione della membrana o un danno a carico del DNA nemaspermico. Può essere perciò indicato ed efficace in queste condizioni un trattamento con principi anti-ossidanti:
• non enzimatici: pentossifillina (400 mg/die), vitamina E (300 mg/die), coenzima Q10 (50 mg/die), glutatione (600 mg/die), vitamina C (500 mg/die), selenio, zinco, licopene, acido alfa-lipoico, altri;
• enzimatici: di più recente utilizzazione in commercio, la superossido-dismutasi.
• Energizzanti: nelle dispermie caratterizzate prevalentemente da deficit della cinetica nemaspermica può essere utilizzata la cosiddetta terapia “energizzante” empirica, con Carnitina (1000-2000 mg/die), Ubidecarenone (50 mg/die) e altri principi attivi. Il razionale è la loro interferenza positiva su alcune tappe del metabolismo energetico dello spermatozoo, oltre all’azione anti-ossidante. In particolare, la carnitina, a livello epididimario penetra con una captazione attiva negli spermatozoi, dove funge da trasportatore intra-mitocondriale per il gruppo acile ed è quindi essenziale per la β-ossidazione. L’ubidecarenone è invece essenziale come cofattore nella catena di trasporto degli elettroni a livello mitocondriale.
• Altri principi: sono stati proposti la callicreina (100 mg/die) per il controllo della spermatogenesi e recentemente anche l’inositolo, per il suo coinvolgimento nella spermatogenesi e nel mantenimento dell’equilibrio osmotico.

Tuttavia, le segnalazioni in letteratura sull’efficacia della “nutraceutica” sono numerose, ma non del tutto convincenti, in quanto non controllate vs placebo nella maggior parte degli studi.

2G. Forme ormonali extra-gonadiche
Le dispermie derivanti da fattori ormonali extra-gonadici (iperprolattinemie, ipotiroidismo, ecc) necessitano del trattamento specifico.

3. Dispermie post-testicolari (azoospermia ostruttiva)
Per le azoospermie ostruttive non è possibile effettuare terapia medica. Il trattamento si basa pertanto sul recupero di spermatozoi dal testicolo o dall’epididimo con ricorso a tecniche di PMA. L’approccio microchirurgico per il ripristino della pervietà delle vie seminali è attualmente in disuso.

4. Disfunzioni sessuali (22-25)
A determinare una disfunzione erettile vi può essere anche un “disagio” sessuale derivante dalla consapevolezza dell’ipofertilità e quindi dalla necessità di rapporti “a comando” nel periodo ovulatorio della partner. In queste situazioni è indicato correggere con terapia farmacologica un’eventuale condizione di eiaculazione precoce ante-portam (dapoxetina 30-60 mg al bisogno) o di disfunzione erettile mediante farmaci pro-erettili per os (PDE5-inibitori, quali sildenafil, tadalafil, vardenafil, avanafil) o per somministrazione intra-cavernosa (alprostadil). L’utilizzazione di queste molecole non sembra interferire negativamente sulla qualità dei parametri seminali.

TERAPIE INTERVENTISTICHE
A questo riguardo, vi sono gli interventi “preventivi” dell’infertilità maschile, quali l’orchidopessi per il criptorchidismo da effettuare in età infantile e la correzione del varicocele. L’indicazione all’intervento per il varicocele costituisce un argomento molto dibattuto. Non vanno sottovalutate, a tal riguardo, le complicanze dell’intervento, riconducibili a comparsa post-intervento di epididimiti o di idrocele.

 

INFERTILITÀ FEMMINILE (1-3,26-27)

TERAPIA MEDICA
1. Stimolazione dell’ovulazione (28-31)
1.A. Fase follicolare
Clomifene. È il trattamento più semplice per la stimolazione ovarica: 50 mg/die per 5 giorni dal 4°-5° giorno del ciclo; in caso di mancata efficacia, si può raddoppiare la dose. Quando vi è una condizione di ostilità del muco cervicale, accentuata dall’azione anti-estrogenica del clomifene, può essere di giovamento l’associazione con piccole dosi di etinil-estradiolo (5 µg dal 6° all’11° giorno del ciclo mestruale) e con preparati atti a modificare il micro-ambiente cervicale (ovuli o lavande).

Gonadotropine. In alternativa possono essere utilizzate le gonadotropine (nota AIFA 74), in particolare:

• FSH  in mono-terapia (Urofollitropina 75 UI, Follitropina alfa 75 UI o Follitropina beta 75 UI) oppure
• FSH + LH: Menotropina (FSH 75 UI + LH 75 UI), oppure Urofollitropina 75 UI, Follitropina alfa 75 UI o Follitropina be ta 75 UI in associazione con LH ricombinante.

La somministrazione è giornaliera, im o sc, dal 2°-3° giorno fino al 9°-10° giorno del ciclo. Se il dosaggio è insufficiente, può essere gradualmente rimodulato. Per evitare stimolazioni incongrue, è opportuno un controllo ecografico peri-mestruale, per evidenziare la presenza di eventuali follicoli residui relativi al ciclo precedente.

1.B. Fase pre-ovulatoria
In base alle indicazioni dei livelli di E2 o del monitoraggio ecografico (diametro del follicolo dominante pari a 20-25 mm), si somministra poi hCG 5000-10000 UI o Coriongonadotropina ricombinante 250 µg/0.5 mL per stimolare la deiscenza follicolare.

1.C. Fase luteinica
Può essere indicato un trattamento con hCG (1 fl 2000 UI in 18° e 20° giornata del ciclo) o direttamente con progestinici (dal 18° giorno del ciclo) per favorire un eventuale impianto dell’embrione.

1.D. Induzione ovulazione multipla (vedi PMA)
I protocolli di stimolazione follicolare prevedono una combinazione di gonadotropine e agonisti o antagonisti del GnRH, con la finalità di inibire il processo di selezione spontaneo di un follicolo dominante e di permettere una crescita follicolare multipla. La scelta del protocollo, del farmaco e del suo dosaggio è valutata caso per caso, in base all’età della paziente, alla riserva ovarica e alle sue caratteristiche ovulatorie.

2. Trattamento dell’iperandrogenismo (32-34)
Una delle cause di anovulatorietà è rappresentata da una condizione di iperandrogenismo. Il trattamento prevede innanzitutto un intervento sullo stile di vita, con riduzione del peso corporeo, se in eccesso. Se è presente insulino-resistenza, può essere presa in considerazione la terapia con metformina.
Se è già pianificata una gravidanza, è indicato il trattamento con clomifene citrato per indurre l’ovulazione. Se tale stimolazione non risulta efficace, è ovviamente necessario procedere con la terapia anti-androgenica prima della gravidanza. Sono a tal proposito presi in considerazione:

• per le forme lievi: estroprogestinici;
• per le forme clinicamente più evidenti: anti-androgeni (ciproterone acetato 50-100 mg 1 cp dal 1° al 10° oppure dal 5° al 14° giorno del ciclo mestruale; flutamide 250 mg 1 cp/die; spironolattone 100 mg 1 cp dal 5° al 25°giorno) con eventuale associazione di un progestinico (noretisterone 10 mg, didrogesterone 10 mg, progesterone 100 mg dal 10°-25° giorno del ciclo mestruale). Se vi è una concomitante o preponderante componente di iperandrogenismo di origine surrenalica, è necessario associare un trattamento cortisonico (desametasone 0.25 mg dal 10° al 20° giorno del ciclo mestruale).

3. Correzione dell’assetto ormonale extra-gonadico (iperprolattinemie, iper/ipotiroidismo, ecc) (35)
Queste forme necessitano un trattamento specifico.

4. Infezioni genitali e Malattia Infiammatoria Pelvica (Pelvic Inflammatory Disease – PID) (15,36)
Le infezioni genitali sono piuttosto frequenti e possono essere causate da miceti, germi comuni, Neisseria Gonorrhoeae, Chlamidia Trachomatis, Mycoplasmi, Trichomonas, HSV e HPV. Possono interessare vulva, vagina, cervice uterina ed endometrio. La terapia è ovviamente specifica per ciascuna tipologia di infezione (anti-micotici, antibiotici, anti-virali) e può essere effettuata con trattamento topico (ovuli, creme, lavande) o sistemico. È consigliabile anche una terapia parallela per il partner.
In alcuni casi, soprattutto nelle infezioni da Neisseria Gonorrhoeae e Chlamidia Trachomatis, vi può essere un coinvolgimento pelvico, determinando quindi una PID. Tale condizione deve essere adeguatamente valutata e trattata (antibiotici e anti-flogistici), in quanto, se non rimossa, può creare seri problemi di pervietà tubarica.

5.  Endometriosi  (37-39)
La terapia di prima scelta dell’endometriosi è basata sull’utilizzo di progestinici ed estroprogestinici, efficaci nel ridurre il dolore e bloccare la progressione, poiché, bloccando l’ovulazione, riducono il sanguinamento e l’infiammazione delle lesioni endometriosiche. Per quanto riguarda i progestinici, di più recente utilizzo è il dienogest, agonista di 4° generazione per os, e i dispositivi medicati intra-uterini (levonorgestrel releasing intrauterine device – LNG IUD). Un’alternativa è rappresentata dal danazolo (androgeno orale, al dosaggio di 200-800 mg/die) e dagli agonisti del GnRH, utilizzati con lo scopo di bloccare la funzione ovarica e di conseguenza la progressione di malattia; ma gli effetti avversi, soprattutto del danazolo, non permettono un trattamento a lungo termine e definitivo.
Nel momento in cui subentra una pianificazione procreativa, l’eventuale terapia in atto va sospesa. Se non si ottiene la gravidanza in tempi ragionevoli, bisogna prendere in considerazione la terapia chirurgica conservativa oppure si può ricorrere a tecniche di PMA, previo trattamento preliminare con agonisti del GnRH almeno per 3 mesi.

6. Nutraceutica (40)
Anche nell’apparato riproduttivo femminile, i ROS hanno un ruolo in alcune funzioni, quali la maturazione e la deiscenza follicolare. Uno squilibrio tra produzione di ROS e sistema anti-ossidante può pertanto rappresentare un fattore patogenetico in queste funzioni. Inoltre, il deficit di inositolo sembra essere coinvolto nell’insulino-resistenza. Per tali motivi, sembra essere particolarmente efficace un trattamento con inositolo (che è in grado di migliorare l’azione recettoriale dell’insulina), in associazione con folati e acido alfa-lipoico (per la loro spiccata azione anti-ossidante), soprattutto in donne affette da PCOS.

7. Ostilità cervicale
La condizione di ostilità del muco cervicale, che rende difficoltosa la penetrazione nemaspermica, oltre che da agenti infettivi, può dipendere da un’alterazione delle caratteristiche chimico-fisiche dovute a un’inadeguata risposta dell’epitelio allo stimolo estrogenico. In questi casi può essere opportuna una terapia locale ri-epitelizzante (ovuli) in associazione con piccole dosi di etinil-estradiolo (5 µg dal 6° all’11° giorno del ciclo mestruale).

TERAPIE INTERVENTISTICHE
Oltre che per l’endometriosi, possono essere indicati interventi chirurgici per malformazioni uterine, stenosi cervicali, occlusione tubarica, ecc, e che sono oggetto di altra trattazione. In particolare, per quanto riguarda le occlusioni e le sub-occlusioni tubariche sono proposte le idro-tubazioni.

 

INFERTILITÀ DI COPPIA

Problemi di sessualità di coppia e infertilità psicogena di coppia (22)
Può essere indicato in tali casi il ricorso a un counselling psico-sessuologico o all’ausilio di farmaci pro-erettili, prima di ricorrere a programmi di PMA.

Ricorso a tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)
Nei casi di infertilità di coppia in cui il problema non è risolvibile con la fecondazione per via naturale, si può ricorrere, previo counselling psicologico e genetico, a programmi di PMA.

 

Terapie dell’infertilità
Maschili	Ipogonadismo ipogonadotropo	Gonadotropine GnRH
	Dispermie testicolari	Gonadotropine
		Anti-estrogeni	SERM Inibitori dell’aromatasi
		Rebound con testosterone
		Antibiotici e anti-flogistici
		Acetil-cisteina
		Glucocorticoidi
		Nutraceutica	Aminoacidi Anti-ossidanti Energizzanti Callicreina, inositolo
		Terapie specifiche per fattori ormonali extra-gonadi
	Azoospermie ostruttive	Recupero spermatozoi
	Disfunzioni sessuali	Dapoxetina PDE5-inibitori Alprostadil
Femminili	Stimolazione dell’ovulazione	Fase follicolare	Clomifene Gonadotropine
		Fase pre-ovulatoria	hCG
		Fase luteinica	hCG Progestinici
		Induzione ovulazione multipla	Gonadotropine e analoghi o antagonisti del GnRH
	Iperandrogenismo	Metformina Clomifene Estro-progestinici Anti-androgeni Progestinici Desametasone
	Correzione dell’assetto ormonale extra-gonadico	Iperprolattinemia: dopamino-agonisti Distiroidismo: tiroxina o anti-tiroidei
	Infezioni genitali e PID	Anti-micotici Antibiotici Anti-virali Anti-flogistici
	Endometriosi	Progestinici Estro-progestinici Danazolo Agonisti del GnRH
	Nutraceutica	Inositolo Folati e acido alfa-lipoico
	Ostilità cervicale	Terapia locale ri-epitelizzante + etinil-estradiolo

 

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